前言：定义

• IPF定义及特点：典型的纤维化间质性肺疾病，病程呈进行性，导致肺实质不可逆和进行性纤维化
• PPF（PF-ILD）定义及转变比例：部分有炎症成分的ILD在病程中发展为进行性纤维化表型，其纤维化成分与IPF有病理生物学相似性，对抗纤维化治疗有反应
• 诊断标准及进展判定标准
  • IPF诊断指南
  • PPF进展判定标准
    • 国际标准
    • 德国指南委员会标准
    • 尼达尼布研究中的标准
    • 吡非尼酮研究中的标准

PPF和PF-ILD的定义与诊断标准

• PPF和PF-ILD的定义
• 诊断标准
  • 尼达尼布研究中的标准
  • 吡非尼酮研究中的标准
  • 国际指南对PPF进展的定义
  • 德国指南委员会对PPF进展定义的看法

PPF患者抗纤维化治疗的启动条件

• 纤维化ILD累及至少10%的肺实质
• 疾病进展的迹象
  • 特定时间段内的临床、功能或放射形态学恶化
  • 具体的判定标准

不同药物治疗方法的讨论与评估

IPF患者的治疗

抗纤维化药物治疗

• 是否使用尼达尼布治疗
  • 作用机制
  • 研究证据
  • 推荐意见
  • 对不同肺功能受损患者的影响
  • 安全性和耐受性
  • 真实世界经验
• 是否使用吡非尼酮治疗
  • 作用机制
  • 研究证据
  • 推荐意见
  • 对不同肺功能受损患者的影响
  • 安全性和耐受性
  • 真实世界经验
• 抗纤维化联合治疗是否可行
• 尼达尼布和吡非尼酮在IPF中EMA批准差异的影响
  • 德国：尼达尼布批准用于所有IPF患者，吡非尼酮仅用于轻中度IPF；但研究表明吡非尼酮对晚期IPF也有效，且副作用相似，EMA已批准其无严重程度限制治疗IPF
  • 批准情况：德国尼达尼布适用于所有IPF患者，吡非尼酮适用于轻中度
  • 疗效分析：研究显示吡非尼酮对重度IPF有效，副作用无增加

其他药物治疗

• 是否使用抗酸药物治疗
  • 研究证据
  • 推荐意见：不使用抗酸剂治疗肺纤维化
• 是否使用N-乙酰半胱氨酸治疗
  • 研究证据
  • 推荐意见：不使用N-乙酰半胱氨酸治疗（非对照临床试验）
• 是否使用双重内皮素受体拮抗剂（波生坦或马西替坦）治疗
  • 研究证据
  • 推荐意见：不使用波生坦或马西替坦治疗肺纤维化
• 是否使用PDE5抑制剂西地那非治疗
  • 两项前瞻性研究对180名IPF患者进行西地那非治疗测试，主要终点未达成，但部分次要终点有改善
  • 右心室功能障碍亚组研究中，西地那非对步行距离和生活质量有显著影响
  • 不建议IPF患者使用西地那非单药或与抗纤维化药物联用
  • 推荐意见：不使用西地那非治疗肺纤维化

PPF患者的治疗

抗炎药物治疗

• 非自身免疫性PPF
  • 慢性进行性纤维化间质性肺疾病进展常由慢性炎症免疫反应触发，抗炎治疗常规使用，但策略复杂
  • 无类风湿关节炎和胶原血管系统性疾病的ILD抗炎治疗证据有限，但仍常规使用
  • 怀疑炎症成分导致肺纤维化进展，考虑抗原回避等措施后，应使用抗炎药物治疗，治疗方案由ILD多学科讨论决定
  • 决定是否启动或增加抗炎治疗的参数：临床参数、HRCT形态、临床化学、BAL鉴别细胞学、组织学结果
  • BAL淋巴细胞增多>20-30%且HRCT无UIP模式可能支持抗炎治疗策略
  • 治疗现状
  • 治疗决策参数
  • 治疗启动的考虑因素
• 自身免疫性PPF
  • 自身免疫性ILD异质性高，需多学科方法，考虑潜在风湿疾病类型和其他器官受累情况选择抗炎治疗
  • 概述
  • 类风湿关节炎相关ILD
    • RA-ILD约影响10%的RA患者，吸烟、粉尘暴露和男性是危险因素
    • 抗炎治疗证据薄弱，无UIP模式的RA-ILD治疗效果更好
    • 甲氨蝶呤可能延迟ILD表现，多种药物用于治疗RA-ILD
    • 建议进行性RA-ILD使用抗炎药物治疗，治疗方案由ILD多学科讨论决定
    • 进展性RA-ILD用抗炎药治疗，治疗方案需ILD多学科讨论达成共识
    • 英国风湿病学会研究表明RTX治疗RA-ILD优于TNF抑制剂
  • 干燥综合征相关ILD
    • 干燥综合征相关ILD不常见但不少见，女性易患，ILD表现多样
    • 无前瞻性治疗研究，建议进行性干燥综合征相关ILD使用抗炎药物治疗，治疗方案由ILD多学科讨论决定
    • 检测到滤泡成分或次级淋巴滤泡积聚时，B细胞调节治疗是一种选择
    • 是干燥综合征罕见表现，发病率高、进展慢，女性常见
    • 进展性Sjögren's-Associated ILD用抗炎药治疗，方案需ILD多学科讨论达成共识
    • 检测到滤泡成分或次级淋巴滤泡积聚，可采用B细胞调节疗法
  • 肌炎相关ILD
    • 约20-40%的肌炎患者发生ILD，部分类型无明显肌炎
    • 炎症成分比纤维化成分更显著，抗炎治疗重要
    • 多种药物组合用于治疗，目前数据不足以确定药物选择
    • 建议进行性肌炎相关ILD使用抗炎治疗，治疗方案由ILD多学科讨论决定
    • 约20-40%肌炎患者发生ILD，部分类型无明显肌炎表现
    • MDA-5相关ILD进展快、死亡率高
    • 炎症成分比纤维化成分更显著，抗炎治疗重要
    • 治疗常联合多种药物，数据不足以明确选药
    • 进展性MA-ILD用抗炎治疗，方案需ILD多学科讨论达成共识
  • 系统性硬化症相关间质性肺病
    • 肺受累常见且是主要死因，有大量抗炎治疗数据
    • 多种药物和治疗方案显示出改善肺功能的效果
    • 建议系统性硬化症相关ILD使用抗炎药物治疗，治疗方案由ILD多学科讨论决定
    • 肺部受累常见，是主要死因
    • 多种药物治疗有效，如CYC、MMF、RTX、托珠单抗等
    • 疾病快速进展患者，自体干细胞移植优于CYC脉冲疗法
    • SSc-ILD用抗炎药治疗，方案需ILD多学科讨论达成共识
  • 混合性结缔组织病相关ILD
    • 与SSc-ILD相似，未单独讨论
    • 与SSc-ILD相似，未单独讨论

抗纤维化药物治疗

• 总体介绍：基于国际指南和系统评价，抗纤维化治疗对IPF和非IPF PF-ILD肺功能有显著影响，对死亡率有一定影响；多项研究支持抗纤维化药物的使用，且免疫调节剂与尼达尼布联用不影响其效果
• 是否使用尼达尼布治疗
  • 尼达尼布可延缓IPF患者疾病进展，对8种PPF表型的ILD进行研究
  • 系统评价确定一项随机试验和一项事后分析，INBUILD试验显示尼达尼布可减少FVC下降和疾病进展风险
  • 不同ILD亚型中，尼达尼布对FVC下降的影响一致，但各亚型样本量小
  • 建议PPF患者使用尼达尼布治疗，治疗启动由ILD多学科讨论决定
  • 延缓IPF患者疾病进展，阻断纤维化关键途径
  • INBUILD试验显示，尼达尼布降低PPF患者FVC下降率和疾病进展风险
  • PPF患者用尼达尼布治疗，治疗启动需ILD多学科讨论
• 是否使用吡非尼酮（超说明书）治疗
  • 两项前瞻性随机试验对PPF患者进行吡非尼酮治疗研究，虽有缺陷但显示出一定疗效
  • 两项荟萃分析显示吡非尼酮可减少FVC下降和死亡率
  • 建议PPF患者首选尼达尼布，若无效或不耐受，可考虑超说明书使用吡非尼酮，治疗转换由ILD多学科讨论决定
  • 两项前瞻性随机试验研究PPF患者使用吡非尼酮情况
  • 数据提示吡非尼酮治疗PPF疗效可能与尼达尼布相似
  • 尼达尼布治疗无效或不耐受时，可考虑吡非尼酮，方案需ILD多学科讨论
• 职业性暴露致肺纤维化的治疗
  • 需根据职业史仔细识别ILD的潜在职业原因，消除有害职业因素并报告疑似职业病
  • 职业性粉尘暴露致IPF可能由未识别的尘肺或低水平暴露触发
  • 多项研究确定了IPF的职业和环境危险因素
  • 非IPF的职业性肺纤维化，尼达尼布和吡非尼酮可延缓疾病进展
  • 全肺灌洗治疗尘肺的研究质量有问题，难以得出有效结论
  • 识别职业性病因，消除有害因素并报告疑似职业病
  • 职业性粉尘暴露致IPF和非IPF情况，尼达尼布和吡非尼酮可延缓疾病进展

纤维化ILD（包括IPF）合并肺动脉高压患者的治疗

• 是否使用吸入性前列腺素类药物治疗
• 毛细血管前PH影响IPF患者预后
• 吸入PGI2可降低ILD合并PH患者肺血管压力或阻力
• INCREASE研究显示，吸入曲前列尼尔增加6MWT距离等
• IPF/PPF合并PH患者转诊至有经验中心评估和治疗

抗纤维化治疗的一般考虑

抗纤维化治疗何时开始

• IPF
  • 有症状患者确诊后应立即开始；肺功能在正常范围也应启动；无症状且肺功能无或轻度受限的特殊情况可先观察；有预后限制的合并症可不启动，但需持续监测
  • 确诊有症状患者尽早开始治疗，改善预后
  • 肺功能正常也应治疗，特殊情况可观察
  • 与患者讨论治疗方案，即使不立即治疗也需监测
• PPF
  • 非IPF诊断多数患者不进展，有进展且符合PPF标准时启动；有预后不良因素患者是否诊断时治疗未明确
  • 多数非IPF患者进展慢，可抗炎或避免暴露
  • 符合PPF进展标准，启动抗纤维化治疗
  • 有不良预后因素患者是否早期治疗未明确

抗纤维化治疗何时停止

• IPF
  • 治疗失败或不可耐受的副作用可停药；急性加重或疾病晚期不是停药理由；长期治疗有一定安全性和耐受性数据
  • 治疗失败或不耐受副作用可停药
  • 急性加重等情况不停药，晚期患者仍受益
  • 长期数据显示药物耐受性和安全性良好
• PPF
  • 治疗6-12个月对疾病进展无有益作用，可考虑停药，必要时先换抗纤维化药物
  • 缺乏长期数据，根据治疗效果决定是否停药

何时推荐更换抗纤维化药物

• IPF
  • 不耐受或疾病进展是常见原因，但进展患者换用替代药物是否获益不明确
  • 回顾性研究分析转换患者情况，原因多为不耐受或疾病进展：不耐受（如对吡非尼酮不耐受56%）、疾病进展（FVC下降等44%）
  • 转换后效果不明确，部分研究无差异，但终止治疗预后差
• PPF
  • 缺乏相关数据；治疗无进展减缓或副作用无法控制时可考虑换用或参加临床试验
  • 无转换治疗数据，进展未缓解或副作用无法控制可考虑

抗纤维化联合治疗是否可行

• IPF和PPF：联合治疗理论上有合理性，但可能存在药物相互作用和不可接受的副作用，需对照试验证明更有效且安全性相似才能推荐
• IPF
  • 有联合治疗的理论依据，但存在药物相互作用风险
  • 研究显示联合治疗副作用增加，部分有疗效信号
  • 需对照试验证明有效性和安全性后推荐
• PPF
  • 尼达尼布获批，吡非尼酮有疗效但未获批
  • 无联合治疗数据，预期副作用增加，需对照试验

抗炎治疗何时停止

• 非自身免疫性和自身免疫性PPF：无明确答案，需综合考虑感染相关并发症、纤维化改变、副作用等多方面因素，个案决定
• 非自身免疫性或自身免疫性PPF
  • 复杂决策，需考虑多方面因素，如感染、纤维化变化等
  • 副作用无法控制时应停药
• 自身免疫性PPF：需考虑基础疾病活动及肺外表现

一般推荐的依据和目标

推荐意见

治疗启动

• PPF患者其他治疗无效时应启动抗纤维化治疗

治疗持续

• 耐受良好的抗纤维化治疗应持续至肺移植或无限制

治疗转换

• IPF患者出现无法控制的副作用时应转换治疗
• IPF患者治疗数月后进展可评估后转换

治疗终止

• 副作用无法控制时应终止抗纤维化治疗
• 与患者共同决定治疗终止

联合治疗

• 对照试验外不推荐IPF或PPF患者联合治疗

药物选择

• IPF患者选择药物应考虑多方面因素

抗炎治疗

• 非自身免疫性和自身免疫性PPF出现特定情况应停用抗炎治疗
• 自身免疫性PPF考虑多因素后由多学科团队决定停用